Который сейчас час? Ваш организм знает, благодаря тщательно выверенным внутренним часам, которые выключают и включают определенные гены в течение дня. И люди давно знают, что некоторые лекарства лучше принимать в разное время суток: например, кофеин утром.
А что если лекарства от рака, принимаемые в специально подобранное для каждого пациента время, будут действовать лучше и уменьшат побочные эффекты?
Такова надежда ученых, работающих над "хронохимиотерапией". Но исследователи говорят, что как научные, так и практические проблемы означают, что этот подход еще не готов к прайм-тайму.
"Мы все еще находимся в процессе обучения", - говорит Цзянь Кампиан, доктор медицины, нейроонколог из клиники Майо в Рочестере, штат Массачусетс.
Испытания временем
Задача лекарств от рака состоит в том, чтобы максимально уничтожить раковые клетки, оставив при этом здоровые. Естественные внутренние часы организма могут помочь ограничить токсичность, говорит Франсис Леви, доктор медицины, онколог и исследователь из Университета Париж-Сакле. Хитрость заключается в том, чтобы найти время, когда здоровые клетки защищены от лекарств или способны расщепить их на то, что не причинит им вреда - но пока раковые клетки не могут этого сделать. Опухолевые клетки часто имеют дисфункциональные внутренние часы, поэтому они, скорее всего, будут более восприимчивы к лечению в то время, когда здоровые клетки защищены, говорит Леви.
Одним из методов лечения рака, где время, похоже, имеет значение, является комбинация 6-меркаптопурина и метотрексата для лечения некоторых видов лейкемии у детей. Например, одно исследование, проведенное в 1985 году, показало, что у 36 детей, принимавших эти препараты утром, вероятность рецидива была в 4,6 раза выше, чем у 82 детей, принимавших их вечером. На основании этого и других исследований врачи обычно рекомендуют принимать эту пару лекарств вечером.
Но для большинства лекарств от рака доказательства влияния времени суток скудны или вовсе отсутствуют.
Кэмпиан и его коллеги недавно задались вопросом, имеет ли значение время приема препарата темозоломид у людей с раком мозга глиобластомой. У них уже были данные о людях, которые принимали препарат утром или вечером. Это объясняется тем, что Кэмпиан была обучена говорить пациентам принимать препарат вечером, чтобы они могли выспаться при таких неприятных побочных эффектах, как тошнота, но другие врачи, с которыми она работала, советовали принимать его утром.
Когда исследователи проверили 166 своих пациентов, они увидели, что люди, принимавшие темозоломид утром, прожили дольше. Это говорит о том, что время приема препарата имеет значение, но подобное исследование, проведенное с оглядкой назад, вряд ли является доказательством эффекта.
Затем команда начала новое исследование, в котором выяснялось, возможно ли вообще, чтобы пациенты принимали лекарства по определенному графику, и будет ли лекарство лучше действовать утром. В этом небольшом исследовании, проведенном среди 35 взрослых с опухолями мозга, участники записывали время приема лекарств в дневник, что показало, что они попадали в нужное время суток более чем в 90% случаев. Результаты отличались от предыдущего исследования тем, что люди, принимавшие лекарство утром, жили не дольше, чем те, кто принимал его вечером.
Учитывая противоречивые результаты двух небольших исследований, вопрос о том, имеет ли значение время приема темозоломида, остается открытым. Следующий шаг - вернуться в лабораторию, чтобы лучше понять, как эффективность темозоломида может меняться в зависимости от циркадных ритмов, говорит Эрик Херцог, доктор философии, биолог из Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Чтобы проверить, действительно ли этот тип хронотерапии работает у людей, и насколько велика разница.
Леви уже протестировал хронохимиотерапию на сотнях людей с колоректальным раком. Половина из 564 человек в его испытании получала стандартное лечение, включающее три препарата. Остальные получали те же препараты, но их капельницы были подобраны таким образом, чтобы два препарата достигали пика рано утром, а один - максимума во второй половине дня.
Результаты оказались неоднозначными. Положительным моментом было то, что риск смерти у мужчин снизился на 25% при лечении по расписанию. Но среди женщин хронохимиотерапия увеличила риск более ранней смерти на 38%.
Леви говорит, что разница может быть связана с тем, что циркадные ритмы по-разному контролируют гены у мужчин и женщин, что приводит к 5-6-часовой разнице в реакции на лекарства.
Не так быстро
Результаты Леви иллюстрируют ключевую проблему хронохимиотерапии: как определить, когда каждый человек должен получать лекарства? Должен ли график дозирования быть индивидуальным для каждого пациента?
Секс - не единственная проблема. Некоторые люди - утренние жаворонки. Другие - ночные совы. Исследователи предполагают использовать мониторы активности на запястьях пациентов, чтобы выяснить их уникальный график, прежде чем назначать хронохимиотерапию.
Между тем, некоторые виды рака нарушают внутренние часы организма, что может сделать хронохимиотерапию бессмысленной.
Существуют также практические проблемы, связанные с предоставлением лекарств с жестким графиком.
Вы можете принимать пероральные препараты, такие как темозоломид, в любое время, когда вы бодрствуете. Но как быть с лекарствами, требующими внутривенного введения? По словам Белинды Мандрелл, доктора философии, директора по исследованиям в области сестринского дела в Детской исследовательской больнице Святого Иуды в Мемфисе, можно было бы обеспечить стационарных пациентов терапией с жестко заданным временем в любой час. Леви предпочитает программируемые лекарственные насосы, которые могут дозировать лекарства на дому.
Однако более сложная задача - выяснить, работает ли хронохимиотерапия вообще. Азиз Санкар, доктор медицины, доктор философии, биохимик из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл, сомневается в этом. Он говорит, что необходимо провести больше работы на клетках и мышах, прежде чем проводить клинические испытания на людях.
"Я не говорю, что это никогда не сработает", - говорит он. "Я думаю, что хронотерапии еще нет, и я не знаю, будет ли она когда-нибудь".
