Первая вакцина против малярии - важная веха, несмотря на предстоящие трудности
Кейтлин Салливан
2 декабря 2021 г. - Паразит, вызывающий малярию, может убить человека в течение 24 часов после появления симптомов. У больных симптомы похожи на грипп, включая лихорадку, головную боль и озноб. Все начинается с микроскопического укола.
Когда зараженный малярией комар погружает свой иглоподобный рот в кожу человека, он выпускает незрелые формы паразитов, называемые спорозоитами, в кровь человека. Оттуда они попадают в печень, а затем в эритроциты. Зараженные клетки лопаются, высвобождая миллионы дочерних паразитов, называемых мерозоитами, которые заражают другие эритроциты. Этот цикл продолжается до тех пор, пока паразиты не будут уничтожены, а сделать это становится все труднее.
В течение первых 15 лет этого века благодаря усилиям по борьбе с малярией во всем мире число случаев заболевания сократилось на 40%, а смертность - более чем на 60%. Но в 2015 году этот прогресс остановился. С тех пор заболеваемость малярией тихо растет после того, как в течение более десяти лет число случаев заболевания неуклонно снижалось.
Ученые знают, что паразиты, вызывающие малярию, эволюционировали, чтобы противостоять лекарствам, так долго, как мы их принимали. Исторически эти мутации сначала появлялись в дельте реки Меконг в Юго-Восточной Азии, а затем распространялись на Африку, другие регионы Азии и Южную Америку, но в этот раз все иначе.
В конце 2019 года ученые из Руанды объявили, что у них есть основания полагать, что F. plasmodium - безусловно, самый распространенный из пяти малярийных паразитов и самый смертоносный - на северной границе страны с Угандой мутирует, чтобы противостоять артемизинину, одному из двух партнерских препаратов, используемых в комбинации для лечения малярии. Такое уклонение оказывает давление на другой препарат, который должен уничтожить паразитов самостоятельно.
Как только вы теряете препарат-партнер, лечение заканчивается неудачей, говорит Дэвид А. Фидок, доктор философии, профессор микробиологии и иммунологии Колумбийского университета в Нью-Йорке.
В октябре этого года Всемирная организация здравоохранения одобрила первую в истории вакцину против малярии - RTS,S/AS01 на основе белка. Вакцина, состоящая из четырех доз, усовершенствованная благодаря важным усилиям по профилактике COVID-19, является важной вехой, над которой ученые кропотливо работали на протяжении десятилетий.
Но эксперты говорят, что одной вакцины еще недостаточно, чтобы остановить малярийные инфекции.
Вакцина может восстановить темпы снижения заболеваемости, но она не может заменить лекарства, ее эффективность недостаточна, говорит Фидок.
Первая вакцина
Тот факт, что малярию вызывают паразиты, а не бактерии или вирусы, лежит в основе того, почему было так трудно разработать вакцину против нее.
Паразит P. falciparum имеет около 5300 генов, которые он может использовать для того, чтобы уклониться от всего, что может бросить в него хозяин, говорит Динн Вирт, доктор философии, профессор иммунологии и инфекционных заболеваний в Гарвардской школе общественного здравоохранения им.
Для сравнения, у самых крупных вирусов их около 200. У вируса SARS-CoV-2, который вызывает COVID-19, их всего 11.?
Новая вакцина против малярии будет наиболее эффективной, если ее использовать вместе с существующими методами профилактики, включая противомоскитные сетки, химические инсектициды и комбинированное лечение артемизинином, или ACT. Угроза резистентности сохраняется.
Подобно тому, как мутировал вирус, вызывающий COVID, паразиты делают то же самое. Это живые организмы, которые тоже хотят выжить, а единственный способ выжить - это мутировать, - говорит Паскаль Рингвальд, доктор медицинских наук, возглавляющий отдел по борьбе с лекарственной устойчивостью и сдерживанию распространения малярии Глобальной программы Всемирной организации здравоохранения.
Паразитам также необходимо противостоять на разных стадиях их жизненного цикла, в котором участвуют два хозяина: комар и инфицированный человек. Атака на разных стадиях жизненного цикла паразитов представляется ключевым фактором для эффективного лечения вакцинами.
Нельзя полагаться на одну вакцину, но можно использовать несколько вакцин, направленных на разные стадии жизни паразита. Так что если у вас есть паразит, устойчивый к вакцине на одной стадии, вы можете воздействовать на него на другой стадии, говорит Соломон Контех, молекулярный вирусолог из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний. Вакцина RTS,S поражает паразитов до того, как они успевают заразить печень, но это лишь одна стадия сложного жизненного цикла паразитов.
Ущербное наследие
Кроме того, люди и комары, а значит и малярийные паразиты, эволюционировали так долго, как существует наш вид - настолько тесно, что паразиты оставили отпечаток на геноме человека. Генетические вариации, влияющие на красные кровяные тельца, в частности, серповидно-клеточная анемия, вероятно, являются результатом малярии.
Эти черты, вероятно, были отобраны малярийным паразитом путем уничтожения людей, не носивших эти мутации. Это мощная эволюционная сила, как паразит на человеке, так и человек на паразите, и мы сейчас пытаемся вмешаться в этот эволюционный процесс, - говорит Вирт.
Нарушение эволюционных отношений между человеком и малярией осложняется беспрецедентной устойчивостью к лекарствам. Хотя некоторые варианты возникли естественным путем, большая часть эволюции паразитов была результатом того, что люди стали лучше избегать лекарств.
Это вмешательство создает экстремальное давление, в котором могут выжить только те паразиты, которые эволюционировали, чтобы уклоняться от лечения, говорит Вирт. У паразита много врожденных вариаций, которые в основном обусловлены тем, что он избегает иммунного ответа человека. При разработке вакцины нам необходимо преодолеть эту склонность к уклонению от лечения".
Исследование, опубликованное в августе, подтвердило то, что исследователи считали верным в 2019 году. В Руанде обнаружены доказательства замедленного избавления от малярийных паразитов, что означает, что лекарство не сразу эффективно для снижения количества паразитов, заразивших организм - признак частичной устойчивости к двум препаратам АКТ. Это первое документально подтвержденное свидетельство устойчивости к артемизинину в Африке, где происходит примерно 94% случаев заболевания малярией.
В Африке определенно загораются сигнальные лампочки, потому что у нас есть прецедент в Азии. Мы знаем, что лекарственная устойчивость в регионе дельты Большого Меконга сделала бесполезными несколько препаратов, используемых в АКТ, - говорит Фидок. Первый препарат не сработал, а поскольку он действовал не так быстро, у препарата-партнера появилось больше паразитов для борьбы с ними и больше возможностей для мутации паразитов. Если препарат-партнер не срабатывает, то лечение становится неудачным. Тогда мы получаем значительный всплеск смертности.
Движущаяся мишень
До сих пор устойчивость к противомалярийным препаратам возникала в первую очередь в регионе Большого Меконга, который охватывает Камбоджу, Лаос, Мьянму, Таиланд, Вьетнам и южную провинцию Юньнань в Китае. Ученые поняли это, и они тщательно следили за регионом в поисках любого намека на устойчивость к лекарствам. Когда она появлялась, стратегия заключалась в создании брандмауэра из инсектицидов, противомоскитных сеток и агрессивного лечения, который не позволял паразиту покинуть регион. Иногда это происходило, и человек переносил паразита на другие континенты, включая Африку.
Но впервые это произошло не так. Эту мутацию невозможно отследить в Азии - единственном другом месте в мире, где существует устойчивость к АКТ. Это означает, что впервые паразиты самостоятельно мутировали, чтобы противостоять лечению.
Тот факт, что устойчивость к артемизинину возникла независимо, является чем-то совершенно новым; это усложняет задачу по ее сдерживанию, говорит Рингвальд. Представьте себе пожар. Если горит один лес, его легче локализовать, но если одновременно горят пять разных лесов, это значительно усложняет ситуацию".
По словам Фидока, смертность от малярии в Сенегале увеличилась в 10 раз, как только доминирующий препарат от малярии хлорохин начал давать сбои в Западной Африке, и он ожидает, что устойчивость к АКТ в конечном итоге распространится по всему континенту, что сделает новые методы лечения более важными, чем когда-либо.
Появляющиеся вакцины, хотя и трудноопределимые, предлагают еще один инструмент, который может снять нагрузку с препаратов комбинированного лечения, если один из партнеров не справится.
Возрождение интереса к разработке вакцины против малярии - это невероятно важная часть головоломки лечения и профилактики малярии, говорит Фидок. В ближайшие годы, по его словам, можно ожидать новых революционных разработок, но проблема остается сложной и, скорее всего, потребует многостороннего подхода.
Многообещающее будущее
Большинство людей в районах с высоким уровнем распространения малярии вырабатывают определенный иммунитет к этому заболеванию к подростковому возрасту. Именно поэтому вакцина RTS,S, которая становится доступной в некоторых районах Африки, была создана для детей в возрасте 5 лет и младше. Однако полная доза вакцины все еще лишь на 30% защищает от смерти. Эксперты называют ее средством против малярии, которое лучше использовать вместе с другими средствами защиты.
Вакцина не эффективна на 100%, поэтому у вас все равно есть люди, которые заболевают, и вы лечите их лекарствами, а это комбинированная терапия на основе артемизинина, говорит Контех, который входит в группу, работающую над вакциной, которая будет направлена на другую фазу жизненного цикла паразитов, чем вакцина RTS,S. Потенциально эти два препарата можно использовать в тандеме, но испытания еще не завершены.
Будущим вакцинам также придется бороться с эффектом сита, когда паразиты, которые выглядят достаточно разными для иммунной системы, способны проскользнуть сквозь защиту.
Это не похоже на то, что мы наблюдали с коронавирусом. Он очень эффективен против оригинальной версии и менее эффективен против дельта-варианта, говорит Вирт. Мы ожидаем, что подобное может произойти и с вакцинами против малярии".
Несколько аллелей - или вариантов гена - могут стать ответом.
Пневмококковая вакцина содержит до 24 различных типов антигенов для защиты от всех различных штаммов. Нередко к вакцинам применяется многосторонний подход, и это можно использовать для создания вакцины против малярии, защищающей от множества различных мутаций, говорит Вирт.
Несмотря на свои недостатки, вакцина RTS,S - это первый огромный шаг в выяснении того, какие типы вакцин могут работать лучше всего в будущем. Вирт говорит, что технология мРНК, освоенная в ходе работы над вакциной COVID-19, откроет новые двери для вакцин против других заболеваний, в число которых может входить и малярия.
Москиты эволюционировали вместе с человеком на протяжении тысяч лет; они очень приспособлены к человеческому метаболизму. Я думаю, наивно полагать, что мы придумаем волшебную пулю, но мы можем создать лучшие вакцины, - говорит она.
