Советники FDA высказали свое мнение о первой противовирусной таблетке для COVID-19
Бренда Гудман, магистр медицины
30 ноября 2021 г. C Противовирусная таблетка от компании Merck может помочь некоторым пациентам из группы высокого риска пережить инфекцию COVID-19 или не попасть в больницу, хотя риски, связанные с приемом препарата, еще не до конца известны, по мнению группы экспертов, которая консультирует FDA по вопросам принятия нормативных решений в отношении подобных препаратов.
Консультативный комитет FDA по противомикробным препаратам проголосовал за разрешение препарата молнупиравир, приняв 13 голосов против 10 в поддержку экстренного использования, которое требует, чтобы лекарство соответствовало более низким стандартам доказательств, чем полное одобрение.
FDA не связано голосованием комитета, но обычно следует его рекомендациям.
Если агентство даст разрешение, молнупиравир станет первым противовирусным препаратом для лечения COVID-19 в виде таблеток. Другие методы лечения этой инфекции - моноклональные антитела и препарат ремдезивир, но они вводятся путем инфузии.
Великобритания уже разрешила использование препарата Меркс.
Это было, несомненно, трудное решение, сказал член комитета Майкл Грин, доктор медицины, эксперт по детским инфекционным заболеваниям из медицинской школы Питтсбургского университета.
Грин сказал, что он проголосовал "за", и что способность препарата предотвращать смертельные случаи в ходе исследования оказала значительное влияние на его решение. По его словам, учитывая неопределенность вокруг препарата, и компании, и FDA следует внимательно следить за пациентами, принимающими препарат.
Если появится альтернативный пероральный препарат с лучшим профилем безопасности и равным или лучшим профилем эффективности, агентство может пересмотреть разрешение на его применение, сказал он.
Другие не согласились с тем, что препарат должен быть допущен на рынок.
Я проголосовала против, сказала Дженнифер Ле, доктор фармацевтических наук, профессор клинической фармакологии в Калифорнийском университете. По словам Ле, скромная польза от препарата не перевешивает все потенциальные проблемы безопасности. Я думаю, что нужно больше данных об эффективности и безопасности, - сказала она.
Первые результаты первой половины людей, принявших участие в клиническом исследовании, показали, что таблетки снижают риск госпитализации или смерти на 50% у пациентов с повышенным риском тяжелых исходов от COVID-19.
Однако более поздние результаты, опубликованные всего за несколько дней до заседания, показали, что эффективность препарата снизилась примерно до 30%.
В обновленном анализе 48 пациентов из 709, принимавших препарат, были госпитализированы или умерли в течение 29 дней по сравнению с 68 из 699, которые в случайном порядке получали плацебо. В группе, получавшей молнупиравир, была одна смерть по сравнению с девятью в группе плацебо. Почти все эти смерти произошли во время первой фазы исследования.
Во вторник компания Merck объяснила, что эффективность препарата снизилась, в частности, потому, что во второй половине исследования в группе плацебо было меньше госпитализаций и смертей, чем ожидалось, в результате чего препарат оказался менее эффективным.
Компания заявила, что не уверена, почему пациенты в группе плацебо оказались намного лучше в более поздних испытаниях.
Эффективность этого продукта не является подавляюще хорошей, сказал член комитета Дэвид Харди, доктор медицины, эксперт по инфекционным заболеваниям из Медицинской школы Университета Чарльза Дрю в Лос-Анджелесе. И я думаю, что это заставляет всех нас испытывать некоторое неудобство по поводу того, является ли это передовой терапией, поскольку это пероральный, а не внутривенный препарат, - сказал он во время обсуждения в комитете.
Я думаю, что мы должны быть очень осторожны в том, как мы собираемся разрешить людям использовать это, сказал Харди.
Многие, проголосовавшие за разрешение, считают, что применение препарата должно быть ограничено невакцинированными людьми, которые подвержены высокому риску тяжелых последствий COVID-19, то есть той же группой населения, которая участвовала в клиническом испытании. К группе повышенного риска относились люди старше 60 лет, страдающие раком, хроническими заболеваниями почек, хроническими обструктивными заболеваниями легких, ожирением, сердечно-сосудистыми заболеваниями или диабетом.
В исследовании есть некоторые существенные ограничения, которые могут повлиять на применение препарата. Вакцинированные люди не могли участвовать в исследовании, поэтому неизвестно, будет ли польза от препарата для них. Почти две трети населения США полностью вакцинированы. Исследование не выявило никакой дополнительной пользы от лекарства по сравнению с плацебо у людей, у которых были обнаружены антитела, предположительно от предшествующей инфекции.
Исследования на животных показали, что препарат, который убивает вирус, заставляя его совершать ошибки при копировании генетического материала внутри клеток, может нарушить формирование костной ткани. По этой причине производитель и FDA согласились с тем, что препарат не следует применять у лиц моложе 18 лет.
Исследования на животных также показали, что препарат может вызвать врожденные дефекты. По этой причине компания заявила, что препарат не следует давать беременным или кормящим женщинам, а врачи должны убедиться, что женщины детородного возраста не беременны, прежде чем принимать препарат.
Некоторые члены комиссии считают, что беременные женщины и их врачи должны иметь право выбора, использовать препарат или нет, учитывая, что беременные женщины подвержены высокому риску тяжелых исходов COVID-19, а инфузионная терапия может быть доступна не во всех условиях.
Другие члены комитета заявили, что им неудобно давать разрешение на применение препарата, учитывая его потенциальную возможность мутировать вирус.
Препарат, который заставляет вирус мутировать по мере копирования его РНК, в конечном итоге приводит к тому, что вирус делает так много ошибок в своем генетическом материале, что больше не может производить себя, и иммунная система выводит его из организма.
Но для того, чтобы препарат подействовал, требуется несколько дней. Он предназначен для приема в течение 5 дней подряд, и исследования вирусной нагрузки у пациентов, принимающих препарат, показывают, что в течение первых двух дней вирусная нагрузка сохраняется, поскольку происходят мутации.
Исследования FDA показывают, что некоторые из этих мутаций в белке spike - те же самые, которые помогли вирусу стать более трансмиссивным и избежать защиты вакцин.
Таким образом, вопрос заключается в том, может ли кто-то, принимающий лекарство, развить опасную мутацию, а затем заразить кого-то еще, что вызовет распространение нового варианта.
Николас Картсонис, доктор медицины, вице-президент Merck, сказал, что компания все еще анализирует данные.
Даже если вероятность очень мала - 1 к 10 000 или 1 к 100 000 - что этот препарат вызовет ускользающий мутант, на который не подействуют имеющиеся у нас вакцины, это будет катастрофой для всего мира, - сказал член комитета Джеймс Хилдрет, доктор медицины, иммунолог и президент Медицинского колледжа Meharry. Есть ли у вас достаточно данных о вероятности такого развития событий? спросил он Картсониса из компании Merck.
У нас их нет, - ответил Картсонис.
Он сказал, что теоретически риск мутаций при использовании молнупиравира такой же, как при использовании вакцин или терапии моноклональными антителами. Хилдрет не был удовлетворен этим ответом.
При всем уважении, механизм действия вашего препарата заключается в стимулировании [генетических мутаций], поэтому он не такой же, как вакцина. Это не то же самое, что моноклональные антитела, сказал он.
Позднее Хилдрет сказал, что ему было неудобно голосовать за разрешение, учитывая неопределенность в отношении убегающих мутантов. Он проголосовал против.
Для меня это было легкое голосование, сказал он.
