Новые методы воздействия на рак

Врачи и ученые нацеливаются на слабые места рака с помощью целевых методов лечения.

Новые методы воздействия на рак

Врачи и ученые нацеливаются на слабые места рака с помощью таргетной терапии.

Медицинский обзор Шарлотта Е. Грейсон Матис, доктор медицины Нил Остервейл Из архива врача

В 1971 году, всего через два года после того, как Соединенные Штаты осуществили мечту президента Кеннеди - посадить человека на Луну и благополучно вернуть его на Землю, Ричард М. Никсон объявил войну раку. Дух "могу-делать", который поднял астронавтов в небеса и позволил человеку сделать один маленький шаг, будет поставлен на службу всему человечеству на матушке Земле.

В то время как другие конфликты вспыхивали и угасали по всему миру в течение последних трех десятилетий, война с раком была постоянной борьбой. Рак является второй основной причиной смерти в США, от него умирает 1 из каждых 4 американцев. По оценкам Американского онкологического общества, в 2003 году от рака умерло 556 000 американцев.

Рак - сложный противник, сражающийся на многих фронтах и в разных обличьях, и поскольку это не единичная болезнь, мы никогда не сможем утверждать, что нашли "лекарство". Но сегодня наши знания о враге и его тактике как никогда велики, и хотя конец раку не виден, специалисты говорят, что мы, возможно, начинаем удерживать свои позиции.

День ветерана

Роберт Ромин - "Бад" для своих друзей и близких - ветеран войны с раком. В 1994 году отставной железнодорожный кондуктор обратился к своему врачу для планового обследования на рак толстой кишки из-за семейной истории этого заболевания. Анализ крови показал повышенное количество лейкоцитов (что часто является признаком болезни), и дальнейшие анализы выявили не рак толстой кишки, а хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ) - рак белых кровяных телец, который начинается в костном мозге и может быстро распространиться в кровь, лимфатические узлы, органы и нервы. "Ему дали три года", - вспоминает в интервью его жена Ивонна.

Ромину начали курс химиотерапии с использованием гидроксимочевины, которая останавливает размножение раковых клеток, и интерферона, который усиливает защитные силы организма против рака. Ни один из этих препаратов не является лекарством, но они могут помочь выиграть время для пациентов с ХМЛ - ценой сильной усталости, гриппоподобных симптомов, тошноты, рвоты и других серьезных побочных эффектов. "В хороший день я могу дойти от кровати до давенпорта, и на этом день заканчивается", - говорит Ромин врачу.

Но потом Ромины прочитали о работе Брайана Друкера, доктора медицины, в Орегонском университете здоровья и науки в Портленде, недалеко от их родного города Тилламук. В своей лаборатории Друкер и его коллеги обнаружили, что соединение, разработанное компанией Novartis Pharmaceuticals, обладает потенциальной активностью против ХМЛ. Ромин стал первым в истории пациентом с ХМЛ, получавшим лечение этим новым соединением, которое теперь называется "Гливек".

Традиционная химиотерапия работает путем уничтожения всех быстрорастущих клеток, к которым относятся не только раковые клетки, но и здоровые клетки, например, те, из которых состоят волосы, кожа и слизистые оболочки. Гливек же использует совершенно иную стратегию борьбы с раком, перехватывая ферменты, которые должны посылать сигналы раковым клеткам о необходимости делиться и расти. Без этих сигналов клетки погибают.

"Нет сомнений, что нацеливание на раковые клетки - это правильная стратегия, но вы должны быть уверены, что нацеливаетесь на правильные компоненты в раковой клетке, и это будут элементы, критически важные для роста и выживания раковой клетки", - говорит Друкер, профессор медицины и директор исследовательской программы в OSHU, в интервью Doctor.

Поскольку ранние испытания лекарств на людях всегда начинаются с особой осторожностью, первые дозы "Гливека", которые принял Ромин, были слишком малы. Но как только он начал принимать препарат в дозировке, которая оказалась эффективной, произошло неслыханное: В течение трех недель после начала приема скорректированной дозы в 1997 году количество лейкоцитов в его крови пришло в норму, и с тех пор оно остается неизменным.

"Он был уже на пороге смерти, когда Гливек начал работать на него", - говорит Ивонн.

От дробовика до умной бомбы

Гливек, по мнению специалистов по раку, является одним из самых перспективных среди новой волны целевых терапий - препаратов, которые создаются с нуля, чтобы атаковать конкретные виды рака в их слабых местах. За последние несколько лет появилось множество новых методов лечения, основанных на более глубоком понимании того, что заставляет определенные типы рака "тикать" и что необходимо для того, чтобы бросить "гаечный ключ" в их работу.

"Туман в биологии рассеивается, и мы можем увидеть своего рода "электрическую схему" клеток, а затем выяснить, где происходит короткое замыкание, и начать разрабатывать набор инструментов, чтобы действительно правильно подключить клетки". Стратегии различаются в зависимости от цели", - объясняет Джордж Демитири, доктор медицинских наук, доцент медицины Гарвардской медицинской школы и директор Центра саркомы и костной онкологии онкологического института Дана-Фарбер в Бостоне.

Традиционным подходом к лечению рака было то, что ученые называют "эмпирической" терапией, которая по сути является методом проб и ошибок. "Старая модель заключалась в том, чтобы взять экстракт ягоды, найденной в Амазонке или еще где-нибудь - что-то, что выглядело интересным, потому что убивало клетки в лаборатории - затем дать его целой группе больных раком и надеяться, что какая-то часть из них получит пользу. Иногда вам везет, иногда нет, а если нет, то вы не так уж много узнали. Настоящее волнение по поводу новой биологии и новых методов лечения заключается в том, что мы должны быть в состоянии делать нашу работу гораздо более рационально и выяснить, почему что-то не работает", - говорит Демитири в интервью Doctor.

Иногда то, что работает против одной формы рака, может работать против других, не связанных с ней заболеваний. Гливек, например, оказался эффективным против редкой формы рака желудка.

Как и препарат "Гливек", "Велкейд", одобренный в 2003 году для лечения поздних, трудноизлечимых случаев рака клеток крови - множественной миеломы, также разрушает ферменты, необходимые раковым клеткам для размножения, но делает это по-другому, воздействуя на комплекс белков, который клетки обычно используют для хозяйственных операций. Велкейд в настоящее время исследуется на предмет возможного воздействия на другие виды рака, такие как неходжкинская лимфома и некоторые формы лейкемии.

Прерывание линий поставок

"Я действительно думаю, что в последние пару лет мы действительно, возможно, повернули за угол: Вместо того чтобы фантазировать о рациональной терапии пациентов, а не об эмпирической терапии, я думаю, что сейчас мы получаем инструменты, которые позволят нам действительно подбирать терапию", - говорит Алан П. Венук, доктор медицины, профессор клинической медицины и директор отделения клинических исследований Калифорнийского университета в Сан-Франциско/Ракового центра Маунт-Сион.

Венук - один из многих исследователей в США, работающих с новым перспективным классом препаратов, называемых ингибиторами ангиогенеза. Один из препаратов этой категории, Авастин, только что получил одобрение FDA для лечения прогрессирующего рака толстой кишки. Эти препараты, которые предотвращают рост новых кровеносных сосудов и перекрывают кровоснабжение опухоли, были детищем Джуда Фолкмана, доктора медицины, профессора детской хирургии в Гарвардской медицинской школе и исследователя рака в Детской больнице в Бостоне.

Когда Фолкман впервые предложил эту идею более 30 лет назад, многие его коллеги отнеслись к ней с презрением и насмешками, но его упорство и преданность этой концепции наконец-то начали приносить плоды. Помимо "Авастина", по меньшей мере дюжина ингибиторов ангиогенеза находится на поздних стадиях испытаний для лечения рака и других заболеваний, таких как макулярная дегенерация "влажного типа", болезнь сетчатки глаза, разрушающая зрение.

Уильям Дахут, доктор медицины, который проводит клинические исследования ингибиторов ангиогенеза в Центре исследований рака Национального института рака, говорит, что "мы действительно воодушевлены активностью, которую показал Авастин, особенно при комбинированном применении, и похоже, что именно на этом этапе мы, скорее всего, и остановимся". Все эти целевые методы лечения работают лучше всего, и, вероятно, антиангиогенные агенты в особенности, когда они сочетаются с другими методами лечения".

В клинических испытаниях Авастин в сочетании со стандартной химиотерапией значительно продлевал жизнь пациентов с запущенным раком толстой кишки, распространившимся на другие органы. Однако, в отличие от других химиотерапевтических препаратов, Авастин вызывал мало побочных эффектов, что означает, что его можно без особых проблем добавлять к стандартной терапии.

"Это вопрос поиска правильной мишени, а затем выяснения того, каким препаратом вы будете воздействовать на нее - одним или целым коктейлем лекарств. Мы достаточно умны, чтобы понять, что одного препарата-блокбастера [лекарства] почти наверняка будет недостаточно, чтобы действительно вылечить рак", - говорит Демитири. "Мы не можем вылечить наиболее чувствительные к лекарствам виды рака, которые мы лечим, - рак яичек - одним препаратом; нам нужен коктейль из как минимум трех".

Унция профилактики

Улучшение понимания того, что вызывает или способствует развитию определенных видов рака, будь то генетика, факторы окружающей среды или выбор образа жизни, например, курение, также выявило важность понимания того, какие факторы, характерные для отдельных пациентов, могут повлиять на их реакцию на тот или иной вид лечения рака.

Например, женщины с опухолями рака молочной железы, содержащими высокий уровень гена Her2/neu, чаще других женщин получают пользу от препаратов, называемых селективными ингибиторами ароматазы, и реже реагируют на тамоксифен, который часто назначается для предотвращения рецидивов рака, но, как было показано, эффективен только в течение максимум пяти лет.

Один из ингибиторов ароматазы, называемый Фемара, как показало крупное клиническое исследование, снижает риск рецидива рака молочной железы почти вдвое среди постменопаузальных женщин, которые лечились от этого заболевания и закончили пятилетний курс приема тамоксифена. Фемара снижает уровень женского гормона эстрогена в опухолях рака молочной железы, предотвращая преобразование гормона, вырабатываемого надпочечниками, в гормоны, связанные с эстрогеном.

Энн Шафер, финансовый директор местного совета девочек-скаутов в округе Сомерсет, штат Нью-Джерси, приняла участие в испытании. Рак груди был диагностирован у нее в возрасте 42 лет, несмотря на отсутствие семейной истории болезни. "Я считала себя довольно молодой, но новости стали еще хуже, потому что мне сделали операцию и выяснилось, что у меня 17 или 18 положительных лимфатических узлов, и было экстракапсулярное расширение, что означает, что рак фактически вырвался по крайней мере из одного из лимфатических узлов в окружающие ткани. Это все равно, что попасть под пресловутый автобус, а потом попасть под поезд".

Она перенесла мастэктомию и реконструктивную операцию, а также высокодозную химиотерапию, за которой последовал курс тамоксифена. Но поскольку ее опухоль выражала высокий уровень Her2/neu, она хуже реагировала на тамоксифен, и по истечении пяти лет она оказалась перед дилеммой.

"Я начала думать, что я хочу делать? Хочу ли я ничего не делать? Хочу ли я оставаться на тамоксифене?". Участвуя в группе поддержки в Интернете, она узнала о перспективности Фемары и других ингибиторов ароматазы и решила, что лучше действовать на опережение, чем сидеть и надеяться, что рак не вернется.

Поиск правильных мишеней

Помимо описанных выше методов лечения, существует еще несколько стратегий целевой терапии рака, которые уже используются или находятся в стадии активной разработки. К ним относятся:

• Моноклональные антитела

  . Иммунная система человека вырабатывает антитела в ответ на различные инвазивные организмы, такие как вирусы и бактерии, но моноклональные антитела специально выращиваются в лаборатории для борьбы с раком, либо прикрепляясь к раковым клеткам, чтобы пометить их как мишени для иммунной системы, либо как носители других лекарств или радиоактивных частиц, которые могут убить раковые клетки. В настоящее время в США для лечения рака одобрено семь моноклональных антител, включая препараты, направленные против рака толстой кишки, неходжкинской лимфомы, рака молочной железы и лейкемии.

• Вакцины.

  Множество различных исследовательских групп работают над вакцинами, которые заставляют организм атаковать раковые клетки, распознавая различные части, присущие только опухолевым клеткам, такие как места стыковки или опухолевая ДНК.

• Антисмысловая терапия

  предполагает использование кусочков последовательностей ДНК, сопоставленных с определенными участками раковой ДНК, чтобы предотвратить активацию нежелательных генов и распространение рака.

Хотя специалисты по раку с осторожным оптимизмом оценивают перспективы целевых терапий, они также являются прагматиками, понимающими, что в терапии рака часто существует огромный скачок между обещаниями и практикой.

"Как мы узнали за эти годы, рак - коварное заболевание, и он действительно придумал, как противостоять терапии, развивая многочисленные пути и многочисленные физиологические механизмы, чтобы избежать ингибирования", - говорит Веноок из UCSF. "Я думаю, что это невероятно интересно, но в конечном итоге все эти методы лечения являются постепенными, и настоящий фокус, проблема в исследованиях будет заключаться не в том, чтобы лечить 100 пациентов, чтобы помочь 10. Конечно, многие из них менее токсичны, чем обычная химиотерапия, но все же, не лучше ли направить усилия на пациентов, которые, скорее всего, получат пользу?".

Друкер говорит, что одной идентификации мишени недостаточно. У нас есть все виды терапии, которые могут быть нацелены на что-то, но мы не всегда уверены, что то, на что они нацелены, является тем, что действительно нарушено, и это будет вопросом эволюции в плане нашего понимания того, какие критические аномалии являются движущей силой роста каждого рака, чтобы мы могли разработать "Гливек" для каждого рака. Пациенты будут приходить с заболеванием - раком - мы определим, что является движущей силой роста этого рака, и у нас будут лекарства, чтобы остановить этот рост. Это подбор правильного пациента к правильному препарату или комбинации препаратов".