Могут ли лекарства предотвратить возникновение диабета 2 типа? TZDs показывают многообещающие результаты, но у них есть свои недостатки.
Традиционный медицинский подход к диабету заключается в том, чтобы просто управлять им после того, как он был диагностирован. Поскольку лекарства не существует, основное внимание уделяется поддержанию уровня сахара в крови как можно ближе к норме - обычно с помощью физических упражнений и снижения веса в сочетании с медикаментами - и устранению осложнений по мере их возникновения. Но хотя такое лечение может позволить людям с диабетом жить полноценной и относительно нормальной жизнью, оно не устраняет первопричины заболевания.
Томас Бьюкенен, доктор медицины, профессор медицины в Университете Южной Калифорнии, считает, что именно поэтому необходимо изменить направленность лечения диабета.
"Обычно при лечении диабета все внимание сосредоточено на уровне сахара в крови", - говорит Бьюкенен, который также является директором центра клинических исследований в Школе медицины Кека. "Но люди недостаточно думают о фактическом заболевании, которое вызывает проблему".
Для решения этой проблемы Бьюкенен возглавил исследование "Троглитазон в профилактике диабета" (TRIPOD), в котором женщины, подверженные риску развития диабета 2 типа, принимали препараты класса глитазонов или тиазолидиндионов, или, чаще, ТЗД. Результаты были впечатляющими: Препараты оказались эффективными в предотвращении развития заболевания.
Учитывая, что эпидемия диабета 2 типа может быть на горизонте - в основном из-за растущего уровня ожирения в США и во всем мире - профилактика диабета является неотложным приоритетом общественного здравоохранения. ТЗД могут стать частью решения этой проблемы.
Препараты ТЗД и исследование TRIPOD
В отличие от некоторых препаратов, используемых для лечения диабета, основная сила ТЗД в качестве лечения заключается не в их способности непосредственно повышать выработку инсулина или снижать уровень глюкозы. Вместо этого ТЗД действуют на другом уровне, воздействуя на бета-клетки поджелудочной железы.
Для того чтобы организм мог использовать глюкозу в крови в качестве энергии, бета-клетки выделяют гормон инсулин. Когда инсулин циркулирует по организму, он прикрепляется к отдельным клеткам; как только инсулин прикрепляется, клетка становится восприимчивой к глюкозе и поглощает ее, обеспечивая себя энергией. У многих людей, страдающих диабетом второго типа, организм становится менее чувствительным к инсулину - это состояние называется инсулинорезистентностью, - что затрудняет поглощение глюкозы из крови.
В ответ на это клетки поджелудочной железы вырабатывают больше инсулина, чтобы компенсировать эту резистентность. Хотя бета-клетки могут вырабатывать достаточно инсулина, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови на нормальном уровне в течение некоторого времени, повышенная выработка инсулина в конечном итоге может привести к истощению. Бета-клетки могут разрушиться, и их способность вырабатывать инсулин снизится, что приведет к дефициту инсулина. Организм станет хуже перерабатывать сахар в крови, уровень сахара в крови повысится, и может возникнуть диабет 2 типа. По оценкам, около 70-80 миллионов американцев страдают синдромом инсулинорезистентности, а 17 миллионов - диабетом 2 типа.
Бьюкенен считает, что ТЗД могут предотвратить перегрузку и износ бета-клеток. Предотвращая это, можно избежать ухудшения инсулинорезистентности и, следовательно, остановить развитие диабета 2 типа.
В исследовании TRIPOD 235 испаноязычных женщин, ранее страдавших гестационным диабетом - диабетом, развивающимся во время беременности, - и имевших высокий риск развития диабета 2-го типа, принимали ТЗД Резулин (троглитазон), а затем другой ТЗД, Актос. Бьюкенен и его коллеги обнаружили, что ТЗД стабилизировали функцию бета-клеток и привели к 55%-ному сокращению диабета по сравнению с группой плацебо. Поразительно, но эффект от применения препаратов сохранялся даже после прекращения их приема.
"Это был один из самых поразительных результатов", - говорит Бьюкенен. "Мы обнаружили, что у людей, не страдающих диабетом, профилактический эффект препарата сохранялся через восемь месяцев после прекращения его приема".
Технические подробности: Как работают ТЗД
Точный механизм того, как ТЗД улучшают функцию бета-клеток, до конца не изучен. Наиболее распространенная теория заключается в том, что ТЗД активируют рецептор, распространенный в жировых клетках, называемый ядерным пероксисомным пролифератором-активируемым рецептором-гамма, или PPAR-гамма. Эти рецепторы влияют на метаболизм глюкозы и жиров, и когда они активируются, увеличивается поглощение или всасывание жировых клеток; это также стимулирует метаболизм глюкозы и уменьшает производство печенью новой глюкозы.
Особенно интересно то, что препараты TZD действительно могут увеличивать общее количество жира на теле человека, но они вызывают перераспределение жира таким образом, что это может способствовать повышению чувствительности к инсулину. Висцеральный жир - жир, окружающий органы брюшной полости, - по-видимому, связан с развитием резистентности к инсулину, а подкожный жир - жир под кожей в других частях тела - нет. ТЗД, по-видимому, уменьшают количество висцерального жира и увеличивают количество подкожного жира.
Другие преимущества
Не связанный с воздействием на бета-клетки, TZDs может снизить сердечно-сосудистые риски диабета. Учитывая, что проблемы с сердцем и инсульты являются одними из самых смертоносных осложнений диабета, это может оказаться важным эффектом препаратов.
Хотя ТЗД также способны снижать уровень глюкозы, их возможности в этом плане скромнее, чем у других лекарств.
"ТЗД не очень эффективны при использовании в качестве монотерапии", - говорит Дэвид Натан, директор центра диабета в Массачусетской больнице общего профиля и профессор медицины в Гарвардской медицинской школе. "На самом деле, они значительно менее эффективны, чем сульфонилмочевина или метформин [стандартные препараты для лечения диабета]". Натан говорит врачу, что наибольшую пользу может принести сочетание TZD с другими препаратами, хотя он предупреждает, что результаты такого сочетания еще не до конца изучены.
Еще одно потенциально важное преимущество ТЗД заключается в том, что они снижают уровень свободных жирных кислот в крови, что является новым объектом внимания экспертов по диабету из-за их связи с диабетическими осложнениями. "Я думаю, что это важный аспект ТЗД", - говорит Пол Джеллинджер, доктор медицины, бывший президент Американской ассоциации клинических эндокринологов. "Это одно из очевидных преимуществ ТЗД, которое еще не получило широкого признания".
Новое направление?
Основываясь отчасти на результатах исследования TRIPOD, Бьюкенен считает, что акценты в лечении диабета должны быть смещены.
"В основном, сейчас мы лечим людей, у которых уровень глюкозы уже достаточно высок, чтобы вызвать долгосрочные осложнения, и пытаемся добиться снижения уровня", - говорит он. "Но к тому времени, когда кто-то дошел до стадии диабета, он, вероятно, потерял около 80% своей функции бета-клеток. Кто-то с нарушенной толерантностью к глюкозе [аспект преддиабета] уже потерял около 50% функции бета-клеток".
Бьюкенен хочет, чтобы диабетики и врачи лучше понимали разницу между проявлениями болезни - повышенным уровнем глюкозы - и потерей функции бета-клеток, которая может быть их причиной.
"Современная парадигма лечения диабета сосредоточена на спринте - каков уровень глюкозы - вместо марафона, то есть того, как прогрессирует болезнь", - говорит он.
Однако другие эксперты предупреждают, что результаты исследования TRIPOD, а также эффективность и безопасность ТЗД нуждаются в подтверждении.
"ТЗД - невероятно важное дополнение к нашему набору инструментов", - говорит Фран Кауфман, президент Американской диабетической ассоциации и руководитель отделения эндокринологии в Детской больнице Лос-Анджелеса. Однако она предупреждает, что необходимо провести больше исследований. "Покажут ли другие исследования такой же сильный эффект ТЗД [как в исследовании TRIPOD], мы просто не знаем".
Риски и затраты
Существуют потенциальные опасности, связанные с ТЗД. Это стало наиболее очевидным в 2000 году, когда Управление по контролю за продуктами и лекарствами попросило производителя препарата Резулин отозвать его после сообщений о тяжелых и иногда смертельных отравлениях печени. Два других ТЗД, которые доступны в настоящее время, Актос и Авандия, не показали такого же риска, а другие ТЗД в настоящее время находятся на различных стадиях разработки. Тем не менее, FDA по-прежнему рекомендует регулярно проверять функцию печени у людей, принимающих ТЗД.
Проблемы с Резулином иллюстрируют риски, связанные с использованием любого недавно разработанного препарата. "Как и любой другой препарат, который используется только в течение короткого времени, мы просто не знаем, какие долгосрочные риски могут быть связаны с ТЗД", - говорит Бьюкенен.
Как уже отмечалось, ТЗД также связаны с увеличением веса. Хотя лишний жир может быть подкожным, а значит, не таким опасным, как висцеральный, долгосрочные последствия увеличения веса неизвестны; некоторые пациенты набирают столько веса, что лечение приходится прекращать. Исследования также показали увеличение риска отеков - скопления жидкости в тканях - в результате приема ТЗД.
Сообщалось и о других потенциальных проблемах, а один опрос пациентов, принимающих ТЗД, показал, что риск развития застойной сердечной недостаточности действительно увеличился, что противоречит исследованиям, демонстрирующим кардиопротекторные свойства этих препаратов.
Наконец, финансовые затраты на ТЗД могут препятствовать их применению; они значительно дороже других препаратов, используемых для лечения диабета. В то время как Кауфман надеется, что цены будут снижаться по мере выпуска новых ТЗД, Бьюкенен обеспокоен тем, что этого может не произойти, пока не истечет срок действия патентов на конкретные ТЗД.
Кому нужны ТЗД?
Учитывая возможные преимущества ТЗД, вы можете задаться вопросом, стоит ли вам самим их использовать. Они подходят не во всех случаях, и многие из их преимуществ нуждаются в подтверждении.
Например, несмотря на многообещающие результаты исследования TRIPOD, ТЗД не рекомендуются для лечения преддиабета. "Меня часто спрашивают, нужно ли лечить ТЗД всех людей с синдромом инсулинорезистентности, - говорит Бьюкенен, - и ответ - нет". Бьюкенен отмечает, что на самом деле инсулинорезистентность характеризуется целым рядом признаков, и лечение должно основываться на том, какие симптомы имеются у человека.
Важно также знать, что другие исследования, такие как Программа профилактики диабета (DPP), продемонстрировали эффективность поведенческих вмешательств - таких как регулярные физические упражнения и снижение веса - в замедлении или предотвращении развития преддиабета до диабета 2 типа. В зависимости от вашего случая, изменения в вашем рационе и увеличение физических нагрузок могут быть лучшим лекарством.
В настоящее время врачи, как правило, рекомендуют использовать ТЗД с осторожностью из-за их потенциального риска. Однако положительные эффекты ТЗД указывают на возможное будущее в лечении диабета.
"Я думаю, что TRIPOD показал, что, сосредоточившись на снятии стресса с бета-клеток, мы можем замедлить прогрессирование ИГТ и диабета 2 типа", - говорит Бьюкенен. "Мы можем стабилизировать этот процесс".
