Мутантный ген останавливает людей из группы риска от болезни Альцгеймера

Деннис Томпсон

Репортер HealthDay

СРЕДА, 1 июня 2022 года (HealthDay News) -- Ген APOE4 является самым мощным генетическим фактором, определяющим риск развития поздней стадии болезни Альцгеймера.

"При наличии одной копии APOE4 риск увеличивается в два или три раза, а при наличии двух копий APOE4 риск увеличивается примерно в десять раз", - говорит доктор Майкл Грейциус, профессор неврологии в Стэнфордском медицинском университете.

Но эта история только что стала немного сложнее - таким образом, что потенциально может спасти мозг миллионов людей, унаследовавших ген APOE4.

Международная исследовательская группа под руководством Грейциуса обнаружила редкую мутацию, которая фактически сводит на нет риск развития болезни Альцгеймера, связанный с геном APOE4.

Вариант R251G изменяет всего одну аминокислоту в гене аполипопротеина Е (APOE), но это простое изменение, похоже, нейтрализует риск болезни Альцгеймера, обычно вызываемый APOE4, говорят исследователи.

В отличие от большинства людей с APOE4, люди с мутацией R251G не имеют повышенного риска развития болезни Альцгеймера, говорится в пресс-релизе Стэнфордского университета.

"Возможно, 1 из 1000 человек, которые несут этот ген высокого риска, также несут в той же копии гена защитный вариант, который, по сути, берет высокий риск и снижает его", - сказал Грейциус.

Это открытие может помочь распутать 30-летнюю загадку, почему APOE4 является таким мощным фактором риска развития болезни Альцгеймера, сказал Грейциус.

Первые исследования, связывающие APOE4 с дегенеративным заболеванием мозга, появились в 1990-х годах, но никто до сих пор не выяснил, как именно этот ген повышает риск.

"Ученым не потребуется много времени, чтобы ввести точно такой же генетический вариант в клеточную модель и спросить, как APOE ведет себя по-другому с этим вариантом", - сказал Грейциус, добавив, что исследователи также могут ввести вариант R251G мышам.

"Модели мышей требуют нескольких лет для разведения и старения, но теперь все это можно сделать гораздо быстрее", - сказал Грейциус. "Поэтому я очень рад распространить эту информацию и предложить моим коллегам по фундаментальной науке погрузиться в механизм".

Хизер Снайдер, вице-президент Ассоциации Альцгеймера по медицинским и научным связям, согласилась, что "точная роль APOE в болезни Альцгеймера не вполне понятна".

"Идея о том, что существуют дополнительные варианты APOE, которые могут снижать риск развития болезни Альцгеймера, очень интересна", - сказала Снайдер. "Лучшее понимание этой биологии очень важно для того, чтобы мы могли получить представление об этих новых вариантах, которые могут стать возможными мишенями для терапии".

Для этого исследования, опубликованного 31 мая в журнале JAMA Neurology, Грейциус и его коллеги изучили огромные массивы генетических данных, включающие более 544 000 человек. Они включали анализ генов более 67 000 человек с болезнью Альцгеймера, 28 000 человек, у которых ближайшие родственники страдали болезнью Альцгеймера, и 340 000 здоровых людей для сравнения.

Каждый человек является носителем той или иной версии гена APOE, который в основном помогает управлять использованием холестерина в организме, сказал Грейциус. Холестерин важен для нормального функционирования клеток, так как является ключевым ингредиентом клеточных стенок.

"Мы думаем, что нормальная функция APOE во многом связана с переносом холестерина между клетками как в мозге, так и в остальном организме", - сказал Грейциус.

Как и все гены в организме, люди наследуют две копии APOE от своих родителей.

Наиболее распространенная версия гена, APOE3, не оказывает никакого влияния на риск развития болезни Альцгеймера. Другой вариант, называемый APOE2, фактически защищает от болезни Альцгеймера.

И еще есть APOE4.

Около 25% людей с европейскими корнями имеют одну копию APOE4.

Проанализировав все эти генетические данные, исследователи обнаружили, что вариант R251G, как оказалось, снижает риск развития болезни Альцгеймера у людей, унаследовавших APOE4.

"Что действительно интересно в новом варианте R251G, так это то, что он всегда наследуется совместно с APOE4", - сказал Грейциус. Это то, что у людей с повышенным риском из-за наличия APOE4 снижает риск".

"По сути, это показывает, что природа придумала способ через генетику снизить риск APOE4", - сказал Грейциус.

Еще интереснее то, как R251G влияет на ген APOE4, добавил он.

Белки, производимые APOE4, состоят из двух основных частей: одна часть связывается с белками, а другая - с холестерином, сказал Грейциус.

"Этот новый защитный вариант, который мы здесь описываем, находится в той части белка, которая связывается с липидами, такими как холестерин или другие жиры", - сказал Грейциус. "Он находится в отдельной области белка APOE4".

Исследовательская группа также изучила вторую защитную мутацию, которая снижает риск развития болезни Альцгеймера примерно на 60%, сообщается в исследовании. Этот вариант, названный V236E, наследуется совместно с общим геном APOE3 и обеспечивает уровень защиты, аналогичный APOE2.

"Если мы сможем лучше понять, как мутации снижают риск, это может открыть дверь к возможным целям лечения и/или биологии для разработки терапии", - сказал Снайдер.

Дополнительная информация

В Национальном институте здоровья США есть больше информации о генетических рисках развития болезни Альцгеймера.