Используя новые мощные технологии скрининга лекарств, исследователи выявляют десятки, а возможно, и сотни возможных мишеней для лекарств, направленных на профилактику, лечение или замедление прогрессирования болезни Альцгеймера (БА).
Новый взгляд на лечение болезни Альцгеймера
Существующие методы лечения — это триумф надежды над опытом.
Нил Остервейл Медицинская рецензия Брунильды Назарио, доктора медицины От врача Архивы
Используя новые мощные технологии скрининга лекарств, исследователи выявляют десятки, а возможно, и сотни возможных мишеней для лекарств, направленных на профилактику, лечение или замедление прогрессирования болезни Альцгеймера (БА). Многие из этих соединений, как оказалось, действуют на животных с деменцией типа Альцгеймера — хорошая новость для маленьких пушистых существ.
Но для примерно 25 миллионов людей во всем мире, страдающих болезнью Альцгеймера и другими формами деменции, а также для миллионов других людей, которые заботятся о них, новости о лекарствах от болезни Альцгеймера — после того, как первый румянец энтузиазма угас — варьируются от малообещающих до разочаровывающих.
Возможно, это показатель того, насколько сложной является проблема, что один из самых громких заголовков 9-й Международной конференции по болезни Альцгеймера и связанным с ней расстройствам в Филадельфии был связан с клиническими испытаниями препарата Aricept. По словам исследователя Рональда Петерсена, доктора медицины, доктора философии из клиники Майо в Рочестере, штат Миннесота, препарат, по-видимому, задерживает развитие болезни Альцгеймера у людей с легким когнитивным расстройством на срок от шести до, возможно, 18 месяцев. Умеренное когнитивное расстройство, по-видимому, создает основу для развития деменции Альцгеймера.
Лекарства от болезни Альцгеймера не существует. Препараты, используемые для лечения этой болезни, замедляют прогрессирование симптомов. Арисепт работает, предотвращая распад ацетилхолина, химического вещества, используемого мозгом для памяти и мышления. Однако исследования показали, что преимущества этого лечения недолговечны: к 18 месяцам у пациентов, принимавших Арисепт, скорость прогрессирования болезни Альцгеймера была такой же, как и у тех, кто получал плацебо.
Арисепт — один из многих препаратов, используемых для лечения болезни Альцгеймера. Он и такие препараты, как Reminyl и Exelon, называются ингибиторами холинэстеразы. В различных исследованиях эти препараты показали небольшие или скромные улучшения памяти и навыков мышления у людей с БА.
В апреле 2005 года в этикетку препарата Реминил была внесена информация о смерти 13 пожилых пациентов, принимавших препарат во время исследования. Смерть наступила по разным причинам, включая сердечный приступ и инсульт.
Другая группа препаратов, называемых антагонистами рецепторов NMDA, также показала незначительное улучшение психических функций у пациентов с умеренной и тяжелой формой БА. Эти препараты действуют путем контроля уровня другого химического вещества, которое участвует в обработке и поиске информации.
Наменда — единственный препарат этого класса, одобренный для лечения умеренной и тяжелой формы БА. Недавно опубликованное исследование показало, что Наменда в сочетании с Арисептом позволяет людям с умеренной и тяжелой формой болезни Альцгеймера лучше справляться с повседневными делами, такими как уход за собой, пребывание в одиночестве и пользование туалетом. У людей, получавших комбинацию препаратов, также наблюдалось снижение поведенческих нарушений, таких как возбуждение и психиатрические симптомы, которые являются одной из наиболее распространенных причин помещения пациентов с БА в дома престарелых. Исследования, представленные на нынешней встрече, также свидетельствуют о том, что препарат безопасен и эффективен для улучшения умственных способностей и повседневного функционирования.
Необходимы новые подходы
Существует только пять препаратов, одобренных FDA специально для лечения БА, и только четыре широко используются (пятый, Cognex, имеет серьезные побочные эффекты и практически вышел из употребления). Но поскольку они действуют на симптомы болезни Альцгеймера — потерю памяти, спутанность сознания, возбуждение — а не на реальную патологию, вызывающую эти симптомы, эти препараты могут оказаться слишком слабыми и слишком поздними.
«Все чувствуют, что мы должны что-то сделать с этой болезнью быстро. Число людей, которые пострадают от нее, настолько велико, что мы знаем, какую разницу можно изменить, если отсрочить начало заболевания хотя бы на пять лет. Мы также знаем, что болезнь долго развивается в мозге, поэтому чем раньше мы вмешаемся, тем лучше», — говорит Мэрилин Альберт, доктор философии, директор отделения когнитивной нейронауки на факультете неврологии в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса в Балтиморе.
Первые изменения в мозге при болезни Альцгеймера могут появиться уже за 10-20 лет до появления первых симптомов заболевания, говорит Бенгт Винбальд, доктор медицины, доктор философии, профессор гериатрической медицины и главный врач Каролинской университетской больницы и Каролинского института в Стокгольме, Швеция.
До недавнего времени эти изменения были слишком малы или слишком тонки, чтобы их можно было легко обнаружить, что крайне затрудняло выявление людей, которые могли бы извлечь пользу из раннего вмешательства.
Но, похоже, ситуация меняется. Ключевой темой конференции по болезни Альцгеймера в этом году являются достижения в области визуализации мозга, которые могут позволить обнаружить и диагностировать раннюю стадию БА, что приведет к разработке лекарств и других стратегий лечения, способных остановить или, по крайней мере, замедлить прогрессирование болезни.
Атаки бляшек и запутанные сети
Одна из самых интригующих стратегий, обсуждавшихся на конференции в этом году, связана с лекарствами или вакцинами, направленными на очистку от отложений аномальной формы белка, который накапливается в мозге людей, страдающих болезнью Альцгеймера. Этот белок, известный как бета-амилоид, образует комки или «бляшки» и является отличительным признаком болезни Альцгеймера.
Один из экспериментальных препаратов под названием «Алжемед», как показали исследования на животных и людях, очищает мозг от значительного количества отложений бета-амилоида. Аналогичный препарат, известный только под названием LY450139, показал схожий эффект у людей.
Несколько компаний также работают над вакцинами, которые могут стимулировать выработку организмом антител, атакующих и растворяющих отложения бета-амилоида. Другие экспериментальные препараты и вакцины направлены на лечение другой предполагаемой причины БА — другого белка, известного как тау, который обычно служит строительным блоком нервов. В мозге людей с прогрессирующим СД внутри клеток мозга можно обнаружить нити скрученных белков тау, называемые фибриллярными клубками.
Но являются ли бета-амилоид и тау причинами болезни Альцгеймера или ее следствием, пока неясно.
«Очевидно, что патология бета-амилоида и тау является частью болезни. Вопрос в том, на каком этапе каскада событий они появляются», — говорит доктор философии, исследователь болезни Альцгеймера Завен Хатчатурян.
Хатчатурян, который является консультантом других исследователей болезни Альцгеймера, ранее возглавлял отдел исследований болезни Альцгеймера в Национальном институте старения. Он говорит, что хотя обнадеживает тот факт, что антиамилоидная терапия преодолела первую ступень — безопасность на людях — все еще неясно, окажет ли она положительное влияние на саму болезнь.
Хачатурян говорит, что вместо того, чтобы бороться с поздними стадиями болезни, можно было бы вмешаться на более ранней стадии, до того, как нормальный белок мозга, известный как белок-предшественник амилоида (APP), превратится в аномальную форму бета-амилоида.
«[APP] — очень важный белок в межклеточной коммуникации. Он существует со времен плодовой мушки, и есть разные его версии, но у нас нет никакого представления о его функции. Одна из целей может заключаться в том, что мы смотрим не на тот конец истории, что настоящая история может быть до того, как она будет нарушена», — говорит Хачатурян.
Могут ли стволовые клетки остановить развитие болезни?
Несмотря на то, что эмбриональные стволовые клетки человека подают надежды при лечении многих неврологических заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, травмы спинного мозга и другие, сложность болезни Альцгеймера и трудности доставки стволовых клеток в пораженные участки мозга делают их применение нецелесообразным.
«Стволовые клетки, хотя они и перспективны для лечения других заболеваний, практически маловероятно, что они будут использоваться при болезни Альцгеймера, потому что способ замены стволовых клеток, который практикуется в клинических исследованиях, заключается в хирургической имплантации стволовых клеток в те области мозга, где произошла дегенерация, И это достаточно локально с точки зрения болезни Паркинсона и Хантингтона, но для всей коры головного мозга речь идет о том, чтобы сделать десятки маленьких отверстий в черепе», — говорит Сэм Гэнди, доктор медицины, доктор философии, директор Института нейронаук Фарбера при Университете Томаса Джефферсона в Филадельфии.
«Существует довольно новая область, сосредоточенная на идентификации стволовых клеток, которые все еще присутствуют во взрослом мозге, но о которых не думали», — говорит Гэнди. «Можно предположить, что если их достаточно много или их можно доставить, и если они имеют достаточный потенциал деления, то их можно стимулировать для замены отмирающих нервных клеток в их непосредственном окружении, но это все еще очень сложно».
По словам Гэнди, эта работа будет включать спящие стволовые клетки, заставлять их превращаться в нужный тип клеток, а затем заставлять их перемещаться в ту часть мозга, где они необходимы для устранения повреждений — ряд задач, которые находятся за пределами наших нынешних возможностей.
Шелдон Л. Голдберг, президент и исполнительный директор Ассоциации Альцгеймера, говорит врачу, что из 800 или около того заявок на гранты для финансирования исследований, полученных ассоциацией в этом году, лишь немногие или совсем не были направлены на исследования стволовых клеток.
Состояние статинов?
Наблюдения за тем, что существует связь между применением препаратов, снижающих уровень холестерина, известных как статины, и снижением частоты развития болезни Альцгеймера, заставили исследователей задуматься о том, могут ли эти препараты также помочь предотвратить болезнь. Как сообщает doctor, несколько исследований, представленных на конференции, указывают на связь между факторами риска сердечных заболеваний и БА.
Статины также обладают противовоспалительным действием, которое может быть полезно для пациентов с болезнью Альцгеймера, и есть интригующие данные, указывающие на то, что эти препараты могут помочь снизить выработку бета-амилоида.
Однако на сегодняшний день данные о статинах и профилактике болезни Альцгеймера неоднозначны, и по крайней мере одно исследование, представленное на встрече, предполагает, что препараты могут быть менее эффективны у людей, унаследовавших форму гена, который связан с повышенным риском развития БА и ранней стадии болезни Альцгеймера.
«Устранит ли амилоид клиническую картину, мы не знаем», — рассказывает Хачатурян о современных исследованиях болезни Альцгеймера. «Мы должны с чего-то начать, но в итоге нас может ждать большое разочарование. Такова наука. Нет никакой уверенности. Но по сравнению с тем количеством вещей, которые мы не знали, по сравнению с тем, что было 10, 15, 20 лет назад, я как ребенок в магазине игрушек».
Первоначально опубликовано 23 июля 2004 года.
Обновлено с медицинской точки зрения 6 апреля 2005 года.
